Pradžia Miego sutrikimai Miego testai Gydymas Miego tyrimų laboratorija Konsultacijos Kontaktai

Medikamentinio nemigos gydymo principai: Migdomieji vaistai

(pagal Pasaulinės Sveikatos Organizacijos projektą "Miegas ir sveikata")

Įvadas

Nemiga apibrėžiama kaip sunkumas užmigti ir išmiegoti neprabundant arba kai nesijaučiama pailsėjus po miego. Šis nemigos apibrėžimas apibūdina pirminius parametrus vertinant migdomųjų ar bet kokių kitų vaistų, naudojamų nemigai gydyti, efektyvumą. Stengiantis suprasti miegą skatinančių medikamentų efektyvumą, reikia pripažinti, kad nemigą sukelia daugelis priežasčių. Dėl to svarbu, kaip pacientas vertina bet kokio cheminio junginio efektyvumą. Vaisto klinikinė nauda turi būti vertinama atsižvelgiant į jo pašalinį veikimą ir riziką. Tai dažnai apibūdinama kaip terapinis indeksas- rizikos/naudos santykis. Terapinis indeksas yra kritiškai svarbus todėl, kad būtent rizikos/naudos santykis skiria dabartinius migdomuosius nuo ankstesnių migdomųjų bei migdomuosius nuo kitų vaistų, pasižyminčių sedacinėmis savybėmis, kurie naudojami nemigai gydyti.

Į viršų

Efektyvumas

Faktiškai visi vaistai, laikomi migdomaisiais, pasirodė besą efektyvūs. Apskritai, efektyvumą rodė miego efektyvumo padidėjimas (bendras miego laiko ir laiko, praleisto lovoje, santykis). Dauguma vaistų taip pat buvo gerai įvertinti savybės sukelti miegą atžvilgiu. Buvo nustatyta, kad jie reikšmingai sumažina užmigimo laiką. Vienintelė išimtis yra vaistai, kurie kartais blogai absorbuojami. Vaistai, kurių Tmax (laikas, reikalingas pasiekti maksimalią vaisto koncentraciją) yra mažesnis nei 2 valandos, gali sumažinti užmigimo laiką. Priešingai, savybė palaikyti miegą (padedanti išmiegoti naktį neprabudus) yra apsprendžiama vaisto veikimo trukmės, kuri varijuoja kaip dozės ir pusinės eliminacijos laiko funkcija. Anksčiau sukurtų benzodiazepinų (pvz., flurazepamas ir nitrazepamas) tyrimuose dėl jų ilgo pusinės elimiancijos laiko buvo įrodyta, kad jų miegą palaikantis veikimas yra didesnis negu naujos kartos benzodiazepinų.

Deja, benzodiazepinų ilgas pusinės eliminacijos laikas, dėl ko užtikrinamas miegas vėlesnę nakties dalį, taip pat sukelia liekamuosius reiškinius dieną. Bendrai, įvairūs tyrinėti migdomieji vaistai visi pasirodė esą efektyvūs su nedideliais tarpusavio skirtumai, kurie yra susiję su jų kinetinėmis charakteristikomis. Migdomųjų efektyvumas buvo įrodytas tiek laikinos, tiek lėtinės nemigos atžvilgiu. Laikinos nemigos atveju zolpidemas ir benzodiazepinai pasirodė esą efektyvūs gydant nemigą, susijusią su praeinančiais miego laiko pokyčiais. Gydomosios dozės, kurios buvo efektyvios gydant laikiną nemigą, yra identiškos toms, kurios buvo nustatytos gydant pacientus su lėtine nemiga.

Nors dauguma klinikinių metodinių rekomendacijų ragina apriboti farmakologinį nemigos gydymą iki 2-4 savaičių, dvigubai akli kontroliuojami klinikiniai tyrimai parodė, kad migdomieji išlieka efektyvūs praėjus gerokai daugiau laiko. Tai yra teisinga kalbant tiek apie benzodiazepinus, tiek apie nebenzodiazepinus. Laboratoriniame miego tyrime paaiškėjo, kad zolpidemas išlieka efektyvus daugiau nei penkias savaites, šį vaistą skiriant kas vakarą. Šio laikotarpio pabaigoje zolpidemo savybė reikšmingai didinti miego efektyvumą ar mažinti užmigimo laiką visiškai nesumažėjo. Pacientų apklausos tyrime triazolamas ir estazolamas išliko tokie pat efektyvūs ir pranašesni už placebo, kaip ir pradžioje, skiriant 12 savaičių kas vakarą. Duomenys rodo, kad tuo tarpu, kai tokie vaistai, kaip barbitūratai ir antihistamininiai praranda savo efektyvumą per vieną ar dvi vartojimo savaites, benzodiazepinų receptorių agonistų hipnotinis poveikis išlieka skiriant juos ilgą laiką.

Į viršų

Saugumas

Tobulėjant migdomiesiems vaistams, įtraukiant į šią grupę benzodiazepinų receptorių agonistus, nerimas dėl bendro vartojimo saugumo santykinai sumažėjo. Neseniai atliktame dideliame tyrime teigiama, kad bendras pašalinių reakcijų dažnis buvo 1 iš 10 000 vaisto dozių. Be to, dažniausi šių vaistų pašaliniai poveikiai yra jų pirminio terapinio veikimo pailgėjimas (t.y. rytinis mieguistumas).

Į viršų

Liekamieji reiškiniai

Migdomųjų potencialas sukelti slopinimą dienos metu yra susijęs su pusinės eliminacijos laiku ir doze. Kuo didesnė dozė ir kuo ilgesnis pusinės eliminacijos laikas, tuo didesnė vaisto poveikio dieną rizika. Kaip taisyklė, vaistai su didesniu nei aštuonios valandos pusinės eliminacijos laiku daugumai asmenų sukels savijautos pablogėjimus dieną, tuo tarpu tie vaistai, kurių pusinės eliminacijos laikas mažesnis nei penkios valandos, tokio poveikio nesukels. Yr reikšmingų individualių ir su amžiumi susijusių metabolizmo greičio skirtumų. Todėl kuo didesnė vaisto maksimali koncentracija plazmoje (Cmax) ar kuo ilgesnis pusinės eliminacijos laikas, tuo didesnė pablogėjimo dienos metu rizika. Tokiu būdu, visi pacientai, o ypač senyvo amžiaus, turi būti rutiniškai tikrinami vertinant medikamentų sukeltas „pagirias“.

Į viršų

Atmintis

Plačiai pripažinta, kad migdomieji turi neigiamos įtakos atminčiai. Visi benzodiazepinai, kai tiriama arti jų raminančio poveikio piko, sukelia anterogradinę amneziją. Tačiau reikia pažymėti, kad šis poveikis atminčiai nėra specifinis benzodiazepinams; juo pasižymi ir nebenzodiazepininiai migdomieji, sedaciniu poveikiu pasižymintys antidepresantai ir antihistamininiai vaistai. Tokiu būdu, anterogradinė amnezija yra visų sedaciniu poveikiu pasižyminčių vaistų pasekmė ir jie vienas nuo kito tuo nesiskiria vartojant vienodas pagal migdantį poveikį vaisto dozes.

Į viršų

Rikošetinė nemiga

Rikošetinė nemiga (nemigos simptomų pasireiškimas) yra laikinas miego sutrikimas, susijęs su migdomųjų vaistų vartojimo nutraukimu. Rikošetas pirmiausia buvo aptinkamas vartojant trumpo ir vidutinio ilgumo veikimo benzodiazepinus. Ilgo veikimo migdomieji nepasižymėjo savybėmis, sukeliančiomis rikošetinę nemigą, nes vaistų veikimas laikui bėgant silpnėja. Didesnė dozė, blogas bazinis miegas ir jautrumas vaistams yra rikošetinės nemigos rizikos faktoriai. Rikošetinės nemigos galima išvengti mažinant dozę, o ne staigiai nutraukiant trumpai veikiančių vaistų vartojimą.Cheminė klasė gali taip pat būti svarbi sukeliant rikošetinę nemigą, nes nauji nebenzodiazepininiai migdomieji vaistai (t.y., zolpidemas, zopiklonas ir zaleplonas) nepasižymėjo rikošetinę nemigą sukeliančiu poveikiu vartojant terapinėmis dozėmis netgi ilgai vartojant kas vakarą.

Į viršų

Piktnaudžiavimo galimybė

Didelį rūpestį kelia polinkis į piktnaudžiavimą senaisiais migdomaisiais vaistais, tokiais kaip barbitūratai ir į barbitūratus panašios medžiagos. Faktiškai, reliatyvus polinkio į piktnaudžiavimą nebuvimas buvo svarbus faktorius visuotinai pripažįstant benzodiazepinus kaip raminančius pasirinkimo migdomuosius. Nors susirūpinimas dėl polinkio piktnaudžiauti benzodiazepinais išlieka, objektyvūs duomenys nepatvirtino nuomonės, kad piktnaudžiavimas benzodiazepinais yra svarbiausia problema.

Patirtis su benzodiazepinais klinikinėje praktikoje rodo, kad pacientai didina jų dozę ne dažniau, nei kitų psichotropinių vaistų, kaip tricikliai antidepresantai. Panašiai laboratoriniai tyrimai rodo, kad nors pacientams, sergantiems nemiga, atsiranda vaistų siekiantis elgesys, nerasta jokių požymių, rodančių, kad jie didintų benzodiazepinų dozę. Naujesni migdomieji (t.y., nebenzodiazepinai, tokie kaip zolpidemas) klinikinėje praktikoje jau apie dešimt metų. Svarbu, kad beveik nėra pranešimų apie šių medžiagų neteisingą vartojimą. Aišku, vartojant šias medžiagas, piktnaudžiavimo galimybė yra minimali arba jos visai nėra.

Į viršų

Kvėpavimo slopinimas

Visi iki šiol tirti vaistai pablogina obstrukcinę miego apnėją (kvėpavimo sustojimas ilgiau nei 10 sekundžių). Pirminis poveikis yra ne apnėjos sukėlimas, o prieš tai buvusios apnėjos paūminimas. Nuosekliausi tyrimų duomenys rodo, kad šios medžiagos didina hipoksemijos, susijusios su obstrukcija, laipsnį. Klinikinė šio radinio reikšmė yra neaiški, nes pacientai su obstrukcine apnėja retai skundžiasi nemiga. Vyresnio amžiaus nemiga sergančiųjų tyrimai parodė, kad benzodiazepino receptorių agonistai mažina centrinės kilmės apnėjų skaičių slopindami miego-budrumo nestabilumą.

Viena iš priežasčių, dėl ko benzodiazepinai nepasižymi labai dideliu toksiškumu kvėpavimo funkcijai, yra tai, kad jie reikšmingai nedidina kvėpavimo slopinimo asmenims, kuriems nėra kvėpavimo sistemos sutrikimų. Tačiau pacientams, sergantiems lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis (LOPL), turi būti skiriamos mažesnės dozės. Zolpidemas, turi žymiai labiau išreikštą migdomąjį poveikį negu raumenis atpalaiduojantį veikimą, todėl jis praktiškai nedidina kvėpavimo sutrikimų naktį. Įrodyta, kad tiek triazolamas, tiek zolpidemas sumažina nemigą dėl LOPL.

Į viršų

Nauji nebenzodiazepininiai migdomieji

Pastaraisiais metais gydant nemigą vartojama daugiau naujų benzodiazepinų receptorių agonistų: zolpidemo, zopiclono, zaleplono (pastarasis Lietuvoje kol kas nevartojamas). Nors šių vaistų cheminė struktūra nėra panaši į benzodiazepininių vaistų struktūrą, tačiau manoma, kad gydomasis jų poveikis pasireiškia agonistiniu poveikiu benzodiazepininiams receptoriams. Jų privalumas – trumpas išsiskyrimo laikas, veiksmingumas ir nesutrikdyta ciklinė miego struktūra.

Į viršų

Poveikis miego fazėms

Migdomųjų poveikis miego fazėms kinta kaip cheminės klasės funkcija. Visi migdomieji slopina 1 miego stadiją ir tai gali atsispindėti miego architektūros sutrikdymu ar suskaidymu. Barbitūratai pasižymi nuo dozės priklausomu aktyviojo miego slopinimu. Benzodiazepinai priešingai, tik nežymiai slopina aktyvųjį miegą, bet priklausomai nuo dozės slopina 3-4 miego stadijas. Galiausiai, nauji nebenzodiazepinai (pvz., zolpidemas) neveikia nei 3-4 miego stadijos, nei aktyviojo miego. Kai kuriuose tyrimuose jie šiek tiek skatino 3-4 miego stadijas, kurios teigiamai veikia organizmo funkcijų atsigavimą.

Į viršų